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一例使用3C类蛋白酶靶向抑制剂(GC376)治疗传腹病例分析
  • 普通内科
  • 2017-10-17 09:55:26
  • 来源: 吴倩萤
  • 猫传染性腹膜炎(FIP)是家猫以及其他猫科动物所患的一种多系统性血管炎,从临床表现上分为渗出型和非渗出型两种,二者的病理发展过程均是基于脓性肉芽肿性血管炎。

    31选7走势图福建开奖 www.yqufe.com 猫传染性腹膜炎(FIP)是家猫以及其他猫科动物所患的一种多系统性血管炎,从临床表现上分为渗出型和非渗出型两种,二者的病理发展过程均是基于脓性肉芽肿性血管炎。渗出型FIP中,大量血管病变导致血管内液体外渗,表现为快速出现且不断增长的腹水或/和胸水,患猫存活时间一般为数天至数周不等;非渗出型FIP,其临床表现取决于被脓性肉芽肿侵害的器官种类,患猫存活时间一般较渗出型FIP时间长,约为数周至数月?;济ㄈ绻鱿竹拆锏壬窬⒆?,则会迅速死亡。

    3C类蛋白酶靶向抑制剂(GC376)是一种广谱抗冠状病毒药物。2016年3月发表在PLOS Pathogens上的一篇文献报道称,该药对试验造模的湿性传腹具有不同程度的逆转作用,用药后14-20天内,试验猫相关临床表现消失,并在8个月的观察期内维持健康状态。冠状病毒3C类蛋白结构保守,因此其靶向的药物被认为是一种非常具有前景的广谱冠状病毒感染抑制剂。

    本文为一例仅使用GC376进行为期20天治疗,不使用任何支持疗法或对症疗法,至今仍维持健康状态的传腹猫病例报告。

    1.病例基本信息

    2.临床诊断

    2.1一般检查

    体温40.0℃,轻度脱水,腹部具有一定脂肪储备,但脊柱凸起,肌肉储备较少,体况评分3/9。

    2.2实验室检查

    FIV/FeLV:阴性

    腹水送检:冠状病毒PCR阳性

    冠状病毒基因突变位点阳性

    腹水分析:李凡他试验阳性

             白球比:0.460

             细胞学:中性粒细胞++,巨噬细胞+,少量淋巴细胞。

    血常规:严重贫血,淋巴细胞数量偏低,嗜酸性粒细胞数量偏低,中性粒细胞叶杆比数值偏小。

    生化及电解质:Ca2+值升高, TP、GLOB值升高,TBIL数值偏高、BUN稍偏低。

    血常规、生化及电解质具体数值见表2~4。

    2.3 B超检查

    B超显示少量腹水,肠道淋巴结及肝淋巴结增大,肠道壁明显增厚,腹膜回声增强。


    图1:治疗前腹部B超影像显示多处肠系膜淋巴结肿大,淋巴结轮廓不规则,内部回声不均

    图2:治疗前腹部B超影像显示肠壁增厚

    3.诊断结果

    根据患猫发病情况,结合一般检查、实验室检查B超检查以及病原PCR、冠状病毒突变位点检测结果,高度怀疑为传染性腹膜炎。

    4.治疗

    患猫确诊后住院进行为期20天的GC376药物治疗。药物用法为10mg/kg,每天两次,皮下注射。20天用药结束后,开始使用日本共立制药的灰树花提取液,每日5滴随饭服用。

    5.病情监测方案

    患猫住院进行为期20天的治疗,期间每周进行一次常规检查,检查项目包括:五分类血常规、电解质、生化17项、B超,如有腹水则进行穿刺取样分析。
    21天至第56天的停药期,患猫出院观察。每周复查五分类血常规及电解质,两周复查一次生化17项以及腹部B超。

    停药期第56天之后,一月进行一次常规检查,并根据病情稳定性调整后期复查频率。

    6.治疗情况

    患猫在进行治疗前严重贫血、间歇性发热、食欲差,且腹腔内有少量腹水,肠道淋巴结以及肝淋巴结增大,肠道壁明显增厚,腹膜回声增强。治疗期间患猫各项指标不断改善,停药后在HCT以及TP、GLOB、Ca2+等指标上仍有进一步的改善。具体指标变化分析如下。

    (1)B超检查:

    腹部B超检查结果如下表所示。用药第7天复查时腹水已完全消失,但在淋巴结、肠道以及腹膜回声强度方面,与用药前没有明显变化。此后每周复查一次B超,淋巴结、肠壁以及腹膜回声方面情况可见缓慢改善。20天用药结束后,仍可见淋巴结轻微肿大、肠道壁偏厚、腹膜回声较正常腹膜强。第56天的腹部B超显示,腹部各脏器以及腹膜无明显异常。

    表1:B超结果汇总

    备注:-:正常;+:轻度异常;++:中度异常;+++:重度异常。

    图3:第21天腹部B超显示肠壁厚度明显减小,腹膜回声偏强

    图4:第21天腹部B超显示肠道淋巴结多为条带状,宽度略有不均,淋巴结内回声略有不均

    (2)红细胞相关指标:

    患猫贫血类型属于小细胞型贫血,在用药治疗期间,其HCT不断上升;在20天用药结束后,HCT从用药前的18.3%升至25%。停药后定期复查,HCT仍再继续上升。在第56天时HCT已达到39.2%,且其余相关指标也有明显上升,MCV升高、RDW减小,可见其大多数成熟红细胞的大小已接近正常红细胞大小。

    表2:红细胞相关指标汇总

    (3)白细胞相关指标:

    患猫白细胞总数一直处于正常范围内,但其中性粒细胞叶杆比、以及各类白细胞在治疗过程中,一直在不断变化。

    用药前,患猫中性粒细胞和单核细胞数偏高,淋巴细胞处于正常范围低限,嗜酸性粒细胞数非常低,嗜碱性粒细胞数处于正常范围低限。用药过程中,淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞均有上升的趋势,而中性粒细胞以及单核细胞则表现出下降趋势,且在停药后大多保持原有的变化趋势,只有嗜酸性粒细胞有所下降。另外,用药后中性粒细胞的叶杆比增大。

    表3:白细胞相关指标汇总

    (4)生化及电解质各项指标:

    在开始治疗后,电解质中游离钙的数值变化具有一定的起伏波动,但整体表现为下降趋势,并在第56天降至1.24mmol/L,这说明患猫体内的脓性肉芽肿在不断减少。TBIL数值明显下降,TP及GLOB数值持续下降,第56天时已降至正常范围,而ALB和BUN值在治疗之后也有一定的上升。表4中为治疗过程中主要异常指标的变化情况,其余未提及指标,均在正常范围内。

    表4:部分电解质及血液生化指标汇总

    (5)体重变化:

    纵观整个治疗过程,患猫体重具有明显的上升趋势,肌肉储备量增加,第20天用药结束后,其体况评分为4/9。


    图5:患猫体重变化趋势

    (6)体温变化:

    用药治疗期间,患猫体温变化有一定波动性,但整体呈缓慢下降的趋势,从治疗第16天开始,其体温一直维持在38.6℃左右,至今再未出现发热的症状。


    图6:患猫体温变化趋势

    (7)食欲变化:

    用药治疗期间,患猫食欲在一周内得到明显改善,自主进食量日渐增多。其实际进食食物不仅限于干粮,还有湿粮以及零食等,在此仅以自主进行的干粮为数据参照,可看出患猫食欲在接受治疗后明显好转。


    图7:患猫治疗期间自主进行干粮重量


    7.预后    

    结合分析前述提及检查及化验结果,患猫在用药期间以及停药后的观察期内,大多数指标均在向好的方向变化,可以说患猫目前正处于健康状态。但由于现在无任何手段确定患猫体内的FIPV是否已完全清除,也无有效药物控制或彻底清除患猫体内FCoV,而传腹的发病以及残余单核/巨噬细胞内FIPV的进一步清除,则与猫本身免疫应答状态及类型、体内FCoV含量及毒力等多方因素相关。

    根据GC376研究的相关论文显示,该药在皮下注射后20小时以内,血浆药物浓度几近于零,从这样的药代动力学结果可以推断,药物在一次皮下注射后的作用时限应不超过两天。因此,患猫在停药后的36天里,药物几乎不会对病情起到控制作用,而患猫各项指标的继续好转,完全是由前期药物对机体免疫系统进行纠正后所维持的一个暂时性的良好功能状态。这种机体系统的良性平衡能维持多久,不仅与体内残存的病毒有关,也与患猫的身体情况以及外界环境有关。因此,患猫虽然至今表现健康,但尚需继续观察,预后仍要谨慎对待。

    8.讨论与分析

    猫传染性腹膜炎长时间被认为是一种不可治愈的疾病,大多数患猫在确诊后都不得不施行安乐。随着兽医对FIP发病机理的进一步了解,再加上越来越准确的诊断方法,使FIP能在发病初期确诊,这样为治疗预留了更多的时间、增加了病程逆转的可能性。

    8.1传染性腹膜炎现有治疗手段

    患猫发病后,其临床表现、病情严重程度,与病毒本身的毒力没有直接关系,主要是由机体自身系统性炎症以及免疫系统的异常反应程度决定。因此,FIP的治疗原则通常为抑制炎性反应和免疫反应。在没有针对冠状病毒的特异性抗病毒药的条件下,多年来临床均首选糖皮质激素类药物进行治疗。根据传染性腹膜炎发病的机理假说,机体细胞免疫应答强的情况下,可在发病前就清除单核/巨噬细胞内的冠状病毒;机体细胞免疫应答弱或细胞免疫应答不持续、体液免疫应答强,则会发展为湿性传腹;如果机体的免疫应答强度介于上述二者之间,则将发展为干性传腹。糖皮质激素类药物的作用是同时抑制体液免疫和细胞免疫两种免疫应答途径,因此,其在改善患猫整体状态的同时,可能并不利于病毒的清除,而病毒的连续复制会促进机体的异常免疫应答,这也许是仅使用糖皮质激素进行控制效果不理想的原因。

    糖皮质激素类药物是FIP治疗时最常用的一类药,另外,猫ω-干扰素、聚异戊二烯免疫刺激剂等在传腹相关研究报道中也有提及。

    前者在临床已有广泛使用,但治疗效果甚微,有报道显示在试验条件下,干扰素对传腹初期具有一定的控制作用,但后期无效;也有试验结果显示,与安慰剂对照组相比,使用干扰素的试验组结果并没有明显不同,因此认为干扰素在FIP病程中并无治疗作用。

    聚异戊二烯免疫刺激剂,原本是一种针对猫鼻支设计的药物,其设计原理为加强细胞免疫的同时抑制体液免疫,理论上非常适合用于清除单核/巨噬细胞内的FIPV。该药物的研发公司至今仍在做干性传腹相关的用药试验,虽然其发表的文章认为这种免疫刺激剂对干性传腹有效,能在一定程度上延长患猫的寿命,但患猫在疾病发展过程中,其生活质量明显下降。使用该药最后死亡的病例,在剖检过程中通常发现患猫实质性器官病变严重。这可能说明,该免疫刺激剂可以在一定程度上延缓干性传腹造成的病变,但无法逆转病程。

    8.2 3C类蛋白酶靶向抑制剂作用效果

    3C类蛋白酶抑制剂用药试验文章显示,用药后可有效增加患猫淋巴细胞数量、缓解或消除发烧、黄疸以及腹水等症状。20天用药结束后,患猫外观均与健康猫无异,且在8个月的观察期内一直处于健康状态。另外,对于试验中提及的两只状态极差最后安乐的猫,剖检发现其肉芽肿病变相较对照组明显减少。

    以上结果显示,病毒的连续复制可能对FIP的免疫介导病理过程存在促进的作用。因此,直接针对冠状病毒3C类蛋白的药物不仅可以抑制病毒的复制,同时能有效逆转FIP导致的免疫介导性疾病。

    8.3本病例的回顾与总结

    本药物试验中的患猫,在20天的用药过程中并未使用任何免疫抑制剂和其他对症治疗的药物,仅使用GC376就已经有效控制住了腹水、发热、贫血等临床症状,各项化验指标也在用药期间不断趋于正常且符合相关发表文章中的描述。各项指标变化结果均说明,用药后患猫体内的冠状病毒连续复制以及免疫介导的病理作用得到了有效控制。在没有进行输血治疗的前提下,患猫自身的造血功能恢复良好,在用药期间以及停药以后,其HCT一直有上升的趋势;各类白细胞数量回归正常范围、游离钙数值下降等现象均证明其体内的肉芽肿病变数在不断减少、异常的免疫反应、炎性反应得到了纠正和控制。

    然而,正如预后中所提及的担忧,患猫虽然从指标和外观表现上至今都与健康猫无异,但由于无法保证患猫以后不会复发,因此现阶段只能说该药对传腹的治疗是有效的,但具体的用药时长以及停药后如何维持还需要进一步摸索。

    参考文献

    [1]Yunjeong Kim,Hongwei Liu,et al.Reversal of the Progresion of Fatal Coronavirus Infection in Cats by a Broad-Spectrum Coronavirus Protease Inhibitor[J].PLOS Pathogens,2016

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    [3]Alfred M.Legendre,Tanya Kuritz,Robert Eric Heidel,et al.Polyprenyl Immunostimulant in Feline Rhinotracheitis:Randomized Placebo-Controlled Experimental and Field Safety Studies[J].Frotiers in Veterinary Science,2017.

    [4]Alfred M.Legendre,Tanya Kuritz,Gina Galyon,et al.Polyprenyl immunostimulant Treatment of Cats with Presumptive Non-Effusive Feline Infectious Peritonitis In a Field Study[J]. Frotiers in Veterinary Science,2017.

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    [6]林政毅.猫博士的猫病学[M].中国农业出版社,2015:441-446.

    [7]Gary D.Norsworthy, Sharon Fooshee Grace,et al.猫病学(第4版).赵心绪,译.第4版.中国农业出版社,2015:210-213.

    本文作者

    吴倩萤

    2016年7月毕业于中国农业大学动物医学院,小动物临床诊疗方向兽医硕士。..
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