460| 36| 643| 602| 822| 50| 971| 756| 71| 865| 一例犬炎性肠病病例分析报告 - 31选7走势图福建开奖
一例犬炎性肠病病例分析报告
  • 普通内科
  • 2017-10-27 13:40:07
  • 来源: 刘淳
  • 本文仅针对狭义的炎性肠病犬溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩病(CD)进行讨论。本文从狭义的炎性肠病与肠道免疫系统的关系、基因组学、传统药物与非药物治疗及中医药治疗方法等多个方面进行论述。

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    摘要:炎性肠?。↖nflammatory bowel disease,IBD)是一种特发性肠炎,因此对本病的诊断应采取排除法。IBD可影响犬肠道的任何部位。IBD病因尚不明确,据推测IBD是一种对细菌和/或食物性抗原的一般性肠道反应。包括犬溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩病(CD)、犬淋巴细胞-浆细胞肠炎(CLPE)、犬淋巴细胞-浆细胞结肠炎(CLPC)、犬嗜酸性胃小肠结肠炎(CEGE)、肉芽肿性肠炎/胃炎(CGE/G)、巴辛基犬免疫增生性肠?。↖EIB)、沙皮犬肠?。‥IS)、抗生素反应性肠?。–ARE)等。本病临床症状主要表现为便软、腹泻、消瘦、便中常有未消化食物残渣,偶见腹痛,甚至可有血便。

    炎性肠病在西方国家相当常见,不过近年来在中国报道的病例数也明显增多,已成为国内宠物犬消化系统常见疾病和慢性腹泻的主要原因。广义的炎性肠病包括上诉各种肠道炎性疾病。本文仅针对狭义的炎性肠病犬溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩病(CD)进行讨论。本文从狭义的炎性肠病与肠道免疫系统的关系、基因组学、传统药物与非药物治疗及中医药治疗方法等多个方面进行论述,综述现今国内外宠物临床对炎性肠病的认识及治疗方法,及对今后在此疾病病因、治疗等方面研究展望。

    1.病例

    2017.3.18  布布

    主诉:

    半岁前患过细小病毒病,1年半前开始持续腹泻,排泄物为未消化犬粮,油性。之前在其他医院就诊,排除胃肠炎、胰腺炎、寄生虫等,结合病史疑似诊断为炎性肠病。一年半期间,服用过胰宝一盒半,布地奈德9个月,只能长期吃希尔斯低敏处方粮,每天粪便有未消化残渣,肠黏膜包裹,偶见血性黏膜。最近两天先排成型后有白色油性稀便,少量有血,之前有类似症状。消化一直不好,曾有过便中有狗粮现象,带粘膜。免疫齐全??赡芡党怨渌澄?。

    检查:可视粘膜良好,体形消瘦,严重营养不良,现正处于发情期。精神状态一般。

    便检:WBC满视野/HP

    TX:

    1、电针:足三里、上巨虚、下巨虚、胃俞、脾俞。

    2、艾灸:天枢、中脘、神阙、三阴交、阴谷。

    3、TDP投照腹部

    每周两次,总计4次。

    RX:

    1、健脾精粹 3-4cm/次,2次/日

    现已服用近2月,便质细腻,未见未消化食物残渣,肠粘膜偶尔存在,便成型,未见血便,体重增长。

    已告知主人需继续服用药物,同时不要改变犬粮。



    2.讨论

    CD通常侵及回肠和结肠,病灶通常是不连续的;UC则通常侵及直肠,某些连续型的UC病例也可发展为全结肠炎。CD的炎症反应通常是透壁型的,而UC只侵及到黏膜层。CD通常出现肠道肉芽肿、肠腔狭窄和肠瘘,而这些症状在UC中相对少见。家族聚集病例及其配对研究已经证实[1,2],遗传因素在CD的发生、发展中较之在UC发病中发挥更为重要的作用;也有研究[3]在同一家族中同时发现了这两种疾病,这提示一些遗传基因同时参与了这两种疾病的发生。饮食习惯的改变、抗生素的应用、肠内菌群移位等都可增加炎性肠病的发病率。

    2.1 肠道免疫系统与炎性肠病

    2.1.1肠道细菌与炎性肠病

    肠道固有细菌属于肠道正常微生物,影响着肠道免疫系统的发育,也为肠道提供关键的养分,同时可调节肠组织的能量代谢。犬在出生时即携带有肠道细菌,但在出生后1月内菌群种类及数量会发生显著变化。成年犬排泄物中所含的细菌种类一般比较固定,但偶尔也会随着环境、发育、疾病等因素的改变而发生变化。宿主与肠道细菌的相互作用可表现为互利共生,但肠道细菌也可刺激肠道发生炎症反应,进一步导致机体机能恶化。

    抗生素治疗对某些炎性肠病患犬有效,而肠道细菌也被广泛用来制作小鼠结肠炎模型,这些充分说明细菌在肠道炎症反应中发挥作用。有文献报道[4]认为,许多肠道固有细菌的变化引发了炎性肠病,与正常犬相比,炎性肠病患犬肠道内黏液相关的菌群种类和数量都减少了许多。是这些细菌的改变导致了疾病的发生还是由于炎症导致了这些细菌的改变尚不得而知,这也是未来研究的一个方向。

    2.1.2 肠上皮细胞与炎性肠病

    肠上皮细胞在肠道黏膜的免疫反应过程中起关键性作用,是阻止过量的病原菌和其他抗原由肠腔进入循环系统的一道物理屏障。完整的黏膜屏障依靠黏膜上皮细胞间的紧密连接,这种紧密连接保证了细胞与细胞间的“严丝合缝”,不给病原菌以可乘之机。有学者[5]认为,细胞间隙增大以及调节间隙变窄的机理减弱可导致肠黏膜屏障功能的减弱,从而直接引发炎性肠??;但也有人[6]认为是肠道先发生炎症,之后才导致了上皮细胞间隙的增大。

    一些特殊的肠上皮细胞也有直接对抗细菌入侵的作用,这些细胞包括杯状细胞和潘氏细胞。杯状细胞可以调节肠上皮分泌的黏液量,同时可促进肠上皮的修复和调节肠上皮炎症反应[7]。潘氏细胞可分泌α防御素等抗微生物肽,覆盖在肠黏膜上的肠黏液可以有效阻隔病原菌与肠黏膜上皮细胞的直接接触。肠上皮细胞的自我更新可有效控制和减弱各种损害造成的炎症反应。

    在炎性肠病中,炎症反应常造成肠上皮细胞的持续损害,引发糜烂、溃疡和防御素分泌减少,直接导致肠上皮过多地暴露于肠道病原菌的侵袭之下,从而放大局部炎症反应。在炎性肠病的小鼠模型中,多种类型的肠上皮细胞功能紊乱可导致肠道炎症,包括肠上皮细胞分化与增殖功能缺陷、屏障功能缺陷、细胞基质黏合力缺陷、内质网高应激状态、损伤后的上皮细胞修复功能缺陷等[5,8,9]。前列腺素E受体4(PTGER4)可加强肠道黏膜的自我修复,也有助于肠道黏膜屏障功能的恢复。有报道[10]称,化学损伤引发的结肠炎在PTGER4基因缺失的小鼠模型中较野生型严重得多。有报道[11],PTGER4基因与CD的发生有关,在小鼠基因组中这一基因被编码为黏蛋白MUC2,如果剔除这一基因,小鼠肠道炎症得以发展。研究[9]发现,发生炎症的肠上皮细胞中内质网的应激反应较正常肠上皮细胞剧烈,小鼠肠上皮细胞中编码X-盒结合蛋白1(XBP1)的基因对调控细胞内质网的应激反应起重要作用,若剔除这一基因,可能导致小鼠小肠的炎性改变。

    2.1.3 炎性肠病的炎症反应特点

    肠黏膜固有层内包含多种免疫细胞,这些细胞在正常情况下可维持机体适度的免疫耐受,同时抵御肠道致病菌的侵袭。固有免疫细胞(中性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤T细胞等)会对侵入机体的微生物进行迅速的、无特异选择性地免疫反应,与之相对的是由获得性免疫细胞(B细胞和T细胞)进行的特异性抗原识别反应。

    肠黏膜固有层能表达多种免疫受体,这些受体介导针对肠道微生物的免疫反应,同时诱导肠上皮细胞和抗原递呈细胞进入免疫耐受状态,维持肠道免疫稳态[12]。对于肠道免疫反应的调节来说,不断地对肠道微生物进行采样是十分关键的。在动物实验[13]中,可借助免疫球蛋白和树突状细胞来迁移微生物,使其穿过上皮细胞和肠道集合淋巴结的上皮M细胞进行微生物采样;然后由活跃的抗原递呈细胞,尤其是树突状细胞,递呈这些肽类抗原给肠道的次级淋巴器官,如肠道集合淋巴结、肠系膜淋巴结和孤立淋巴滤泡[14],这种相互作用最初发生在获得性免疫反应中,在此之后,记忆淋巴细胞开始增殖,若再遭相同抗原入侵,便可发生快速、剧烈的免疫反应。

    炎性肠病活动期的标志是机体固有免疫细胞和获得性免疫细胞显著浸润肠黏膜固有层,固有层中这些细胞数量及活性的提高直接导致局部肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-1β、干扰素-γ(IFN-γ)及IL-23/Th17通路相关细胞因子的含量升高[1]。这些细胞因子均参与肠道炎症的发生、发展,可以认为肠黏膜固有层中免疫细胞数量及活性的异常提高参与了炎性肠病的发展。

    2.1.4 CD4+T细胞

    CD4+T细胞的一些亚群,如某些辅助T 细胞(Th1、Th2和Th17)和调节性T细胞(如Foxp3+ 调节性T细胞)可以分泌IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-5、IL-10、TNF-α等细胞因子。只有保持肠道免疫系统的稳态才能很好地调节这些CD4+T细胞的亚群[15]。Th1、Th2、Th17等对机体清除致病菌及进入肠道的过量微生物至关重要,但在小鼠和人体炎性肠病的研究[16,17]中都提示,过度激活这些CD4+T细胞亚群会导致炎性肠病的发生。有报道[17]称,CD患者肠道黏膜中的Th17细胞因子IL-17和Th1细胞因子IFN-γ及TNF-α的含量增加;而在UC病例中,通?;岢鱿諭L-17、IL-4、IL-5、IL-6及IL-10含量的增加[18]。

    2.1.5 B细胞

    目前,对于炎性肠病中B细胞如何发挥作用的研究不如对T细胞研究得那样透彻。肠道B细胞可产生免疫球蛋白A(IgA)抗体,该抗体发挥重要的免疫?;ぷ饔玫耐辈灰⒀字⒎从?。在炎性肠病的动物实验[19]中,B细胞有抗炎性和促炎性两种作用。炎性肠病患犬血液循环中存在着失调的抗微生物抗体,提示B细胞在炎性肠病发病过程中发挥作用[20]。

    2.1.6 肠道血管和白细胞的迁移

    肠道的血管内皮调节进入肠组织的白细胞数量,同时保持血液循环中足够的白细胞数量。白细胞进入肠组织的数量由黏附分子(选择素和整合素)和炎性趋化因子来调节,这些特异性的向肠道浸润的白细胞可以作为未来治疗的靶向性目标。炎性肠病的一个突出特点便是在肠组织中出现异常堆积的白细胞,其在肠组织中黏附并增殖。

    慢性病例中可发现白细胞在微血管中增殖,这一反应由在血管内皮中功能上调的黏附分子通过分泌TNF-α和IL-1来介导[21];而且组织特异性的炎性趋化因子水平的增高加强了白细胞对肠道组织的浸润[22]。肠道微血管功能的异常导致肠道局部缺血、缺氧,从而加剧了炎症反应,影响肠黏膜组织的修复愈合。

    2.1.7 核苷酸结合寡聚化结构域2(NOD2)基因与CD

    NOD2基因与CD患者肠组织对于肠道细菌的免疫反应具有密切关系[23]。肠上皮细胞、潘氏细胞、巨噬细胞、树突状细胞及肠道内皮细胞都表达NOD2,其编码的细胞内蛋白可以作为细菌成分的受体,与细菌肽多糖结合。细菌肽多糖激活的NOD2蛋白能激活核因子-κB(NF-κB)和有丝分裂原激活蛋白激酶信号通路,这直接导致上述细胞分泌细胞因子(如TNF和IL-1β)和抗菌肽[23]。

    在NOD2基因突变的小鼠体内肠道炎症并不发展。NOD2的基因多态性在不同犬种群中有所差异[24]。NOD2基因携带者比非NOD2基因携带者更易发生回肠狭窄等并发症,同时有更高的肠组织切除率[25]。NOD2基因变异的杂合体比正常犬更易患CD,变异基因的纯合体有更高的易患性[26]。这是迄今为止观察到的与CD发病关系最密切的基因。但是NOD2基因多态性不足以单独导致CD的发生[27],这提示发病过程中存在着更为复杂的多因素失调。

    2.1.8 自噬基因与CD

    自噬基因与CD之间的关系已经通过ATG16L1和免疫相关鸟苷三磷酸酶基因(IRGM)的发现建立[28]。自噬是清除细胞内复合物的一种机制,包括细胞器、凋亡小体和微生物。在小鼠体内,ATG16L1可以调节IL-1β的分泌和抑制肠道炎症。在低表达ATG16L1的小鼠体内,潘氏细胞的形态学特点和基因表达不正常[29]。

    2.1.9 微RNA与炎性肠病

    微RNA(MicroRNAs,miR)是在真核生物中发现的一类内源性的具有调控功能的非编码单链RNA,其大小约20-25个核苷酸。参与约30%蛋白质编码基因的转录后调节。研究表明[30],微RNA与炎性肠病密切相关,UC和CD的病变肠道均存在微RNA的表达异常。有学者报道[31],在对活动性UC患犬的乙状结肠活检中发现,miR-16、miR-21、miR-23a、miR-24、miR-29a、miR-126、miR-195及let-7f表达增加,相对的miR-192、miR-375及miR-422b的表达减少;而在慢性活动性CD患犬的乙状结肠中出现miR-23b、miR-106a及miR-191表达增加,miR-19b和miR-629表达减少,同类患者的回肠末段出现miR-16、miR-21、miR-223及miR-594的表达增加。

    对于CD患犬肠道中微RNA表达的变化,有报道[32]称,miR-23b、miR-106及miR-191的表达增加,miR-19b和miR-629的表达减少。慢性活动性CD患犬的结肠出现miR-16、miR-21、miR-223和miR-594的表达增加,这些变化在UC患者的结肠中没有出现;而在慢性活动性CD患犬回肠表达增加的4个微RNA中,有2个(miR-21和miR-16)在UC患犬的回肠也发生相同变化[30]。随着研究的深入,微RNA可能成为日后炎性肠病治疗的重要靶点。

    2.1.10 T细胞耐受性的改变与炎性肠病

    有文献报道[16],淋巴集结、肠系膜淋巴结以及黏膜固有层中的抑制性细胞因子IL-10和转化生长因子(TGF)-β与肠道中的T细胞耐受有关,调节性T细胞在TGF-β和维甲酸的作用下,在淋巴集结和肠系膜淋巴结中进行分化。调节性T细胞的发育和功能缺陷或机体应对这类改变的能力不足可以在小鼠体内导致炎性肠病的发生[33]。自噬基因在很多环节上增强了T细胞的耐受,这说明与CD相关自噬基因的多态性可通过减弱T细胞耐受性增加患犬肠道炎症的易感性[34]。抑制性细胞因子IL-10与UC的发生有关,在动物实验中表现为IL-10下调参与肠道炎症,在IL-10缺乏的小鼠体内自发地出现肠道组织发育不良以及肠道炎症的发生[16]。研究[35]发现,在IL-10受体上的IL-10受体A 或IL-10受体B复合物若发生变异,会造成了IL-10的功能减退,这可导致CD的发生。

    2.1.11 Th17细胞和IL-23信号通路在炎性肠病中的作用

    IL-23是由巨噬细胞和树突状细胞分泌的,可促进Th17细胞的增殖与存活,通过Th17通路促进肠道炎症的发生[36]。在CD和UC患犬的结肠黏膜中,IL-23和Th17细胞因子的水平都高于正常犬[37]。IL-23信号通路是由杂合二聚体IL-23(包含p19和p40两个亚单位)介导的。通过自身的杂合二聚体受体包括IL-23受体(IL-23R)和IL-12受体B1(IL-12RB1)进行接合,这种接合激活了蛋白酪氨酸激酶-信号传导蛋白和转录激活物(JAK-STAT)信号通路,这一通路可以调节许多基因的转录。IL-23信号通路在介导炎症过程中的重要作用已经在动物实验[17,18]中被报道。

    2.2 CD和UC相关基因的研究

    据估计,已知的与炎性肠病相关的基因数量仅占炎性肠病潜在易感犬基因多态性的20%左右[1],其他的还有待发现。已有报道[1],IL-23R基因与炎性肠病具有高度相关,这提示炎性肠病与其他一些自身免疫性疾病具有相同的基因关联性。全基因组的疾病相关性研究已经确定了某些基因与CD相关,某些与UC相关,而有些与两者均有关。例如,已经证实IL-23信号通路上的多个基因(尤其是IL-23R、JAK2、STAT3和p40)与这两种疾病有关[39]。仅与CD发病相关的基因包括NOD2、自噬基因;与UC 关系密切的基因包括IFN-γ和IL-26基因[39]。犬白细胞DR抗原α链(HLA-DRα)的Ⅱ类主要组织相容性复合物基因是与UC发病关系最密切的基因区段;与之相对的,HLA-DRβ1(β链)与CD和UC发病均有关联[40]。

    2.3 IBD治疗

    2.3.1 IBD 的药物治疗

    主要包括水杨酸制剂、糖皮质激素以及免疫抑制药三大类。水杨酸制剂是轻中度UC 和轻度结肠CD的首选治疗药物。糖皮质激素缓解IBD 急性症状的作用明显,主要用于中重度UC、中重度结肠CD和所有小肠CD 的诱导缓解治疗,但维持治疗无效。免疫抑制药在IBD 治疗中的临床应用价值近年得到肯定,主要适用于美沙拉嗪和糖皮质激素治疗疗效果不佳或

    对糖皮质激素依赖的慢性活动性病例[41]。

    2.3.1.1水杨酸类药物

    半个世纪以来,5-氨基水杨酸类(5-amino salicylic acid,5-ASA)一直是治疗IBD的有效药物。5-ASA类的原型柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine,SASP)是最早用于人的IBD治疗的水杨酸制剂。SASP口服后经结肠细菌分解游离出有效成分5-ASA,因此,SASP是5-ASA的前体药物。因SASP的不良反应较大,其应用受到一定限制。之后陆续开发了多种新的5-ASA前体药物及5-ASA的缓释制剂。SASP的循证医学治疗效果,是基于两个大的多中心、随机、对照的临床试验,给予柳氮磺胺吡啶治疗,有40%获得缓解,而对照药组的缓解率为30%[42]。之后Hanauer等[43]的,分析认为5-ASA类药物对炎性肠病有改善,但其改善程度并无显著临床意义。

    此后,在5-ASA的基础上开发的药物有奥沙唑嗪及巴沙拉嗪,进行剂型改进的有5-ASA 被膜制剂及5-ASA局部用的泡沫剂及灌肠剂,以上经过结构改造或剂型改造的药物在治疗IBD 时疗效得到一定程度的提高[44-48]。目前,5-ASA制剂是治疗UC、轻度和中度的CD的首选药物,并用于IBD缓解后的维持治疗。

    近年来合成的L-赖氨酸5-ASA、?;撬?-ASA,能显著改善实验性结肠炎,另外?;撬崴坪趸鼓茉?-ASA基础上叠加抗炎作用,可能通过增强5-ASA抑制IL-1β介导的核因子(nuclear factor,NF) -κB 活化的机制。合成的特定性前体药物还有:葡聚糖5-ASA 酯,5-ASA甘氨酸盐,5-ASA谷氨酸盐等。其中5-ASA谷氨酸盐( 5-ASA-Glu) 可以不依赖于微生物的偶氮键还原酶或肠道适宜pH 的作用而释放5-ASA,5-ASA-Glu组比SASP组更有效地降低前列腺素E 2( prostaglandinE2,PGE2 )(31%) 和血栓素B2 (thromboxane B2,TXB2) (25%)。  以上前体药物可能是比较有前途的治疗IBD 的药物[49]。

    2.3.1.2糖皮质激素类药物

    糖皮质激素( glucocorticosteroid,GCS) 是单一最为有效的抑制急性活动性炎症的药物,近期疗效好,有效率可达90%,它能够控制炎症、抑制自身免疫反应、减轻中毒症状以及抗休克,对代谢、造血、神经系统和组织愈合都有作用。其主要通过阻断花生四烯酸多个代谢途径,可阻止细胞磷脂中花生四烯酸转化为游离花生四烯酸,使白三烯( leukotriene,

    LT)及氧自由基等炎症介质生成减少,降低中性粒细胞趋化活性,减轻IBD 的炎症反应,改

    善毒性表现。维持前列腺素( prostaglandin,PG) 与LT 的精确平衡,减少白细胞介素-1 (interleukin-1,IL-1) 、血小板活化因子( platelet activating factor,PAF) 等炎症介质生成,从炎症瀑布的多个环节减轻炎症反应,并缓解中毒症状; 其阻断花生四烯酸代谢的途径亦与ASA 有所不同,主要在其上游且更为广泛,从而起到更为全面的抗炎作用。

    分子药理学研究显示,GCS 具有亲脂性,弥漫入靶细胞膜,并通过与GCS 受体( GR) 结合而发挥作用。现已证实有两种激素受体(GRα、GRβ),激素在胞质内与GRα结合后在胞核内形成二聚体与激素受体元件(glucocorticoid receptor element,GRE) 及核蛋白的结合,改变了激素诱生性基因的转录,抑制各种细胞因子和炎症介质、抑制转录因子如AP21、NF-κB 和STAT 等信号传导与激活,控制一系列炎症级联反应,从而起到抗炎和抑制免疫的作用。而GRβ则竞争性地与GRE 结合,抑制GRα的转录激活,抵消GCS的上述作用,其表达与GCS 的作用呈负相关。药效学研究力图使药物在局部吸收减少,达到肠道最大效应,或在肝脏首过清除增加,减少全身不良反应。

    常用药物有泼尼松、泼尼松龙、氢化可的松、促肾上腺皮质激素等。激素类药物一般根

    据病变部位和程度选用,对侵及小肠或完全末端病变者GCS 特别有效;回结肠炎时GCS 配伍SASP 有效;轻中度病变时用泼尼松口服或再加保留灌肠;病变限于直肠乙状结肠者,用栓剂或灌肠剂。皮质类固醇无维持治疗效果,不宜长期使用[50]。在症状缓解后应逐渐减量,过渡至用5-ASA 维持治疗。其不良反应与药物剂量及用药时间相关。长期使用易产生如情绪改变、痤疮、皮下脂肪重新分布、高血压、上消化道出血、穿孔、二重感染、骨质疏松、内分泌改变等不良反应[51]。

    布地奈德,是一种16α-羟泼尼松龙,分子质量大,在肠道局部浓度高,是一具有高效局部抗炎作用的糖皮质激素。它能增强内皮细胞、平滑肌细胞和溶酶体膜的稳定性,抑制免疫反应和降低抗体合成,从而使组胺等过敏活性介质的释放减少和活性降低,并能减轻抗原抗体结合时激发的酶促过程,抑制支气管收缩物质的合成和释放而减轻平滑肌的收缩反应,具有抗炎、抗过敏、止痒及抗渗出的作用。它的特点是水溶性,无内源性皮质醇抑制等缺点。轻、中度结肠克罗恩、溃疡性结肠炎局限在乙状结肠可用该药灌肠。急性、亚急性和长期毒性研究发现,布地奈德的全身作用,如体重下降、淋巴组织及肾上腺皮质萎缩,比其他糖皮质激素弱或相当[52]。体外实验表明,其对糖皮质激素受体的亲和性比氢化可的松高100倍,比泼尼松龙强15 倍,该药的口服及灌肠剂首次通过肝脏时90%被代谢,只有10% 进入体循环,且有pH 调节的控释剂型,使其在小肠浓度提高,循环中皮质醇浓度低,使激素的全身不良反应大为减少。它主要通过肝脏细胞色素P450 3A4 酶生物转化,代谢产物分别为16α-羟基泼尼松龙和6β-羟基Bud,两者活性均不到Bud 的1%。已知通过口服或直肠给药时,它可以和其他类固醇一样,有效地减少肠胃道的局部炎症[53]。用2mg 加100ml盐水保留灌肠,其局部药物浓度高于全身。

    在防止炎性肠病复发的长期治疗中,布地奈德的此种特性是十分有效的[54]。目前布地奈德还有2 种pH 敏感型肠溶制剂:EntocortTM(AstroZeneca,Sweden)Budenofalk

    (FalkPharma,Germany)。EntocortTM是用乙基纤维素和Eudragit RL100-55包衣的微丸,当pH>5.5时药物开始释放;Budenofalk 则是用EudragitRL包衣制成直径为1mm 的微丸,药物在pH>6.4时释放,有利于发挥在回肠、结肠的抗炎作用,降低全身不良反应。另外IBD 的治疗还有多种局部治疗剂,如灌肠剂、泡沫剂及栓剂,药代动力学和药效学研究表明,局部释放到靶向部位的药物可有效的发挥抗炎作用,较灌肠方便,不妨碍患者日常生活,而且大大减轻了全身的不良反应[55]。然而,新型糖皮质激素的局部给药虽然解决了激素全身不良反应的问题,但只适用于脾区以下的远端结肠和直肠病变,对近侧结肠和小肠病变仍需要全身用药。针对这一问题,正在研究口服皮质激素控释制剂,以期达到肠道局部浓度高于全身浓度,从而达到减少用量和减少全身不良反应的目的。它的问世将是皮质激素治疗IBD 的一次飞跃。

    布地奈德治疗IBD 的疗效近年来研究表明,目前布地奈德已经被用于哮喘、过敏性关节炎、炎性肠病包括UC和CD及回肠囊袋炎的治疗,局部用于远端UC治疗的制剂分别有灌肠剂和泡沫剂两种。有一项大型临床研究己经证实,布地奈德泡沫制剂与其灌肠剂在治疗活动性UC或直肠乙状结肠炎的疗效方面无显著性差异,两种制剂都是安全的。研究表明,布地奈德与传统糖皮质激素直肠局部用药治疗远端UC的疗效相似,但由于其局部药物浓度高于全身,对机体内源性皮质醇的抑制程度比传统糖皮质激素较轻,全身不良反应小。故在应用上更优于后者,更有益[56]。Thomsen 对比研究人类口服布地奈德与5-氨基水杨酸治疗轻、中度的活动期CD,表明Bud组的缓解率显著高于5-ASA组,而Bud对严重患者治疗的缓解率更高。布地奈德也可延长CD治疗好转后的维持缓解期,然而其疗效并不持久。现有资料证实,布地奈德与传统糖皮质激素对不同受累部位的CD 的疗效有别[57]。当病变位于末端回肠和(或)回盲部和(或)升结肠,布地奈德与泼尼松疗效相当;对病变仅累及结肠的患者,泼尼松疗效明显高于布地奈德; 对特别严重的患者两种药物疗效均降低;而布地奈德的全身不良反应显著降低[58]。

    2.3.1.3 免疫抑制药

    在过去的20年,人类医学IBD的治疗有着很大的发展。随着人们对IBD病理生理学更多的了解使得免疫抑制药的使用逐渐广泛。硫唑嘌呤(azathioprine,AZA) 是其中的代表药物。AZA于1957年首次合成,它是巯嘌呤(6-mercaptopurine,6-MP) 的衍生物,其在体内缓慢分解为巯嘌呤而起作用,因此其免疫抑制作用机制与巯嘌呤相同,即具有嘌呤拮抗作用,其通过抑制腺嘌呤和鸟嘌呤的合成,进而抑制DNA合成,从而抑制淋巴细胞的增殖,即阻止抗原敏感淋巴细胞转化为免疫母细胞,产生免疫抑制。该类药物无论对活动期或缓解期IBD 均有效。黏膜愈合预示着更好的预后,包括减少炎性肠病复发、降低手术率等。

    Etchevers等提出[59],为了改善IBD 的预后、减少手术率,应早期予以免疫抑制药治疗。对于多数手术后复发的患者,许多专家认为AZA在避免手术后复发或延长缓解期方面有效。但是Domenech等[60]通过一项前瞻性的、长期追踪性的研究发现,AZA可以减少CD患者手术后内镜下病变的早期发展。他们也指出AZA仅仅只能推迟疾病复发的自然进程,而不能完全阻止。

    此外,用于IBD治疗的免疫抑制药还有环孢素、麦考酚酸酯及他克莫司等,文献报道,以上3 种药物对IBD 有一定的疗效[61],但缺乏大样本试验数据。

    2.3.2生物制剂

    人医方面生物制剂研究较深入,是以IBD免疫和炎症反应过程的不同环节为靶点,主要制剂有: T淋巴细胞激活抑制药、抗炎症因子、前炎症因子抑制药、生长因子等。其中TNFt,a单克隆抗体是近年来应用于IBD 治疗的新型药物。在控制疾病症状、促进黏膜愈合方面都显示了良好的效果,目前人医方面应用较多的主要是英夫利西单抗(infliximab,IFX) 和阿达木单抗(adalimumab) 。

    2.3.2.1英夫利西单抗

    英夫利西单抗是一种抗TNF-α人鼠嵌合体IgGl单克隆抗体,由人体恒定区和鼠类可

    变区组成,其中75%为人源性,25% 为鼠源性,是较早应用于临床的生物制剂,至今在世界各地已应用10余年。其针对CD 的免疫发病机制,可阻断免疫反应级联链中的多个环节,能与可溶性TNF 和膜TNF 结合,通过激活补体和抗体介导的细胞毒反应诱导炎症细胞溶解,通过增加BAX 向BeP2 转化的比率促进活化T细胞凋亡,从而诱导缓解、减少激素剂量并促进瘘管愈合。其对CD 瘘管形成的并发症治疗有效,还可用于对激素抵抗的顽固性重度UC 的拯救治疗[62]。

    Hanauer等[63]报道,人医临床研究2周内58.5%患者对单剂静脉应用英夫利西单抗(5mg/kg)有效,然后将这些患者随机分为3组,第1组于第2、第6周重复应用对照药,随后每8周应用一次对照药;第2组同样方法应用英夫利西单抗5 mg/kg;第3组于第第2、第6周应用英夫利西单抗5mg/kg,以后每8周应用英夫利西单抗10mg/kg,结果30周缓解率分别为21%,39%(P=0.003)和45% (P=0.0002),到第54周维持缓解时间分别平均为19周、38 周(P=0.002)和54周(P=0.0002)。此外,英夫利西单抗的不良反应较少,常见的不良反应有输液反应、皮疹、头痛及上呼吸道感染等。

    2.3.2.2 阿达木单抗

    阿达木单抗是完全人源化的抗TNF-α单克隆IgG1 抗体,该药已被美国食品药品管理

    局批准用于治疗CD,可用于英夫利西单抗抵抗或不耐受的患者[62]。对299例未接受过抗-TNF治疗的CD患者给予阿达木单抗或安慰药对照试验,结果证明阿达木单抗疗效优于安慰药。299例患者随机分组,分别于第0周、第2周注射,于第4周评价缓解率。各组缓解率结果分别是:阿达木单抗40/20mg组是18%;80/40 mg组是24%;160/80mg组是36%;而对照药组是12%。与其他药不同的是,剂量增加并不能达到典型的J-型曲线。但是,如果增加剂量有可能得到更好的疗效。已有初步数据显示阿达木单抗适用于维持治疗。与英夫利西单抗比较,阿达木单抗更具优势,因为它可以皮下注射,患者可以自己操作,使用更方便[64]。

    2.3.2.3 新研发的生物制剂

    包括抗黏附分子制剂(如抗α4整合素IgG4 抗体那他珠单抗)、抗细胞因子(如抗IL-12 /23) 、间充质干细胞、IL-10、IL-22 等,有的已进入临床试验阶段。临床上使用重组IL-10 皮下注射治疗轻、中度CD患者有一定的疗效,但是激素敏感型患者效果较差,对激素耐受患者无效,这可能与rIL-10半衰期短(1.5-2.5 h) 有关,或局部rIL-10 的量太少,不足以抑制黏膜Th1 反应。Steidhr等[65]以小鼠作为实验对象,发现mIL-10在运动缓慢的结肠聚集的时间长,mIL-10能下调炎症反应,或者通过淋巴细胞的自分泌,促进肠道黏膜组织愈合。IL-22 属于IL-10 家族炎症细胞因子,IL-22 受体在先天免疫细胞如上皮细胞、角质形成细胞、肝细胞上表达,而在获得性免疫细胞(如T/B细胞)上不表达,所以IL-22 主要参与的是先天性免疫。

    最近有研究证明,IL-22 在CD中的表达较UC 要高。最近发现IL-22可以促进脂多糖结合蛋白的表达,从而减轻IBD的炎症。IL-22 在CD 中起到全身?;ぷ饔?,而在UC中起

    到局部?;ぷ饔肹66]。Ken等[67]使用阳离子脂质为载体传递IL-22 局部加压显微注射DSS 小鼠肠道黏膜,结果未注射的部位无IL-22过量表达,基因瞬时表达(时间<4周),载体相对更安全。IL-22 刺激黏液增加、恢复肠道黏膜杯状细胞比例,进而减轻肠道炎症。这种方法应用于IBD 临床试验时可以通过肠镜下注射IL-22。

    此外,还有一些分子如IL-4、IL-18、TGF-α 等的治疗也有所研究,但还不够深入,临床研究较少,研发新的生物制剂仍然面临诸多挑战。

    2.3.3干细胞移植治疗

    炎性肠病最显著的病理表现为肠黏膜上皮细胞损伤,肠黏膜上皮细胞损伤修复依赖于肠黏膜干细转分化为成熟的肠上皮细胞,而肠黏膜干细胞多位于隐窝基底部,数量极少,炎症性肠病时,隐窝坏死导致原本极少的肠黏膜干细胞进一步减少,无法再生和分化出足够的肠黏膜上皮细胞以修复损伤的黏膜。因此,补充干细胞并应用干细胞治疗炎症性肠病有一定潜能[68,69]。

    2.3.3.1干细胞治疗的途径与方法

    人医传统骨髓造血干细胞移植方法需要进行“清髓性”等处理,由于采用了大剂量的放/化疗作为预处理方案,使得移植过程存在很大风险,患者在移植后免疫功能重建缓慢,移植物免疫抑制发生率高,严重影响到患者在移植后的生存质量。将来的方向是采用非清髓法,治疗前后不用任何放疗或者化疗措施,直接将不需要配型,免疫原性极弱的干细胞移植给患者,具有安全、方便、费用低廉等优点[68-70],干细胞疗法现已应用到宠物临床,在我国仍尚未应用。

    2.3.3.2干细胞移植治疗炎症性肠病的临床疗效和安全性

    人医干细胞移植治疗炎症性肠病分析表明[71],肛周瘘管型克罗恩病患者,应用间充质干细胞原位注射治疗后,61.3%可以达到瘘管愈合。不良反应方面,有的患者有轻度的肛周脓肿,但需入院治疗的严重不良反应少见。在接受全身间充质干细胞输注治疗的炎症性肠病患者中,40.5%的患者可以达到缓解,不良反应方面多为轻度输液反应、头痛、腹泻、味觉和嗅觉异常等,均为自限性反应,重度不良反应少见。其有效性和安全性还需要更多临床随机试验来验证。

    2.3.3.3干细胞移植治疗炎症性肠病的展望

    干细胞移植是治疗难治性炎症性肠病的替代方法之一,对于宠物临床应用要解决的问题,如宠物临床应用接受干细胞治疗的最佳时机,治疗的最佳途径,采用哪种干细胞、哪种移植方法,如何改善肠道微环境使干细胞更好进行转分化,干细胞治疗后在机体内转分化过程和机制,治疗后疗效能持续多久等问题。通过合理利用干细胞类型、提高干细胞数量与质量、选择最有利的治疗途径、治疗前后给予各种干预措施改善肠道微环境以及提高干细胞定值及生存率等都是未来干细胞移植治疗炎症性肠病是否成功的关键。

    2.3.4粪菌移植

    粪菌移植是指将粪便中的正常功能菌群,通过特殊方法分离后移植到患者肠道内,重建具有正常功能的肠道菌群而治病的方法[72]。虽然粪菌移植的历史已经很久,但真正引起广泛关注是在用于艰难梭菌感染(clostridium difficile infection,CDI)的治疗并取得很好的疗效后[73,74]。由于炎症性肠病的发病与肠道菌群失调密切相关,粪菌移植已经用于治疗炎症性肠病。但如何选择受体、供体、移植途径、疗效及安全性评估仍处于研究阶段[75],美国等西方国家正在研究粪便移植方法应用于宠物临床治疗炎性肠病。

    2.3.4.1受体及供体的选择

    对于哪些炎性肠病患畜适合用粪菌移植治疗仍然没有达成共识,临床研究中多用于传统药物治疗效果不佳者。供体的来源可以是与患畜有亲密关系,也可以是符合筛选条件的其他宠物犬[76,77]。

    2.3.4.2粪菌移植的途径

    粪菌移植的方式包括上消化道途径和下消化道途径2大类,各有利弊。目前关于粪菌移植治疗炎症性肠病的各种实施途径的对比研究较少,且并未发现采用不同的途径对于临床效果差异有统计学意义[78]。如何选择粪菌移植途径可根据疾病的位置和/或医师的专业知识、疾病状况及耐受程度不同选择不同的移植方式。但大多研究更倾向为结肠镜途径优于上消化道途径。此种移植方式可在治疗的同时对疾病的严重程度进行内镜下的评估,能够制定更为合理的基线治疗方案,同时可以方便对比治疗前后的疾病改善程度。人医临床上,使用粪菌移植治疗炎症性肠病患者时,采用的是结肠镜途径。建议肠镜治疗时,粪菌液的量不宜超过300ml,过多的粪菌液使患者在移植术后保留过程中存在一定困难[75]。

    2.3.4.3粪菌移植治疗炎症性肠病的有效性

    目前人医临床上使用粪菌移植治疗炎症性肠病的研究也大多为个案或病例系列报告,随机对照研究较少、样本量也较小,受偶然因素影响较大。因各研究采用的适应证、基线治疗方式、菌液配制方法、移植方式、移植次数、捐赠者均无统一标准,研究结论各有不同且差异较大[79]。就目前人医临床报道看,粪菌移植用于治疗炎症性肠病有一定的临床潜力,疗效仍无定论。部分研究表明粪菌移植能够有效提升炎症性肠病患者的生活质量[80]。有研究采用经肠镜进行的粪菌移植治疗伴有菌群失调的激素抵抗型UC患者,患者菌群失调得到纠正,腹泻症状得到明显改善,部分患者没有达到黏膜愈合[81]。

    2.3.4.4粪菌移植治疗炎症性肠病的安全性

    已有的文献报道显示粪菌移植用于治疗炎症性肠病较为安全[82]。人医临床个别患者实行粪菌移植之后24h可能出现腹胀、腹痛、发热、腹泻、呕吐等轻度不适,大多能在36h内自愈或经对症处理后缓解,可能与移植后的免疫应激反应或原发病有关。现有的研究未发现粪菌移植治疗炎症性肠病会导致严重的不良反应,也无因为此项治疗导致的死亡情况。对于粪菌移植的长期安全性随访目前尚缺乏足够的资料。

    2.3.4.5粪菌移植治疗炎症性肠病的展望

    粪菌移植治疗炎症性肠病目前仍处于临床研究阶段,其疗效并不像在艰难梭菌感染治疗中那么显著[74],可能的原因是炎症性肠病的病因更为复杂,是基因、免疫、环境等多种因素共同作用的结果。我们需要更多的研究来了解肠道微生物菌群在炎症性肠病发生及发展过程中所起到的作用,为粪菌移植治疗炎症性肠病提供更多的依据。以后还需要更多大规模、多中心的随机对照研究来验证粪菌移植治疗炎症性肠病的疗效,确定如何选择最佳的供体、菌液制备方法、移植方式、移植次数等[83]。

    2.3.5中医药治疗

    在众多治疗胃肠道紊乱性疾病的补充及替代疗法(CAM)中,中药是最具开发价值,而且其具有多样性,中医药治疗炎性肠病已有几百年的历史,而近年中药治疗IBD 的有效性更是得到众多临床前及临床试验研究的证实,中药治疗IBD 不仅局限于亚洲国家,而且也越来越受到了西方国家的欢迎。

    在过去的几年里,补充和替代疗法(CAM)越来越受到欢迎,CAM所采用的医学理论与方法

    有别于现代西方医学,它包含了各种各样的治疗规程,还有系统综合性的疾病治疗观念,如传统的经验医学,其主要依靠传统经验和天然药物,其不良反应小,这有别于依具病理生理和药理学产生的常规药物,CAM的特点之一缺乏科学的控制临床安全有效的数据资料[84]。

    目前,中医药是CAM 中最具开发价值的方法,从针灸、同类疗法到大量的中药方剂等治疗方法,下面对中药治疗IBD 的临床前及临床研究进行综述,并探讨不同的治疗方法或方药的治疗机制。

    2.3.5.1中药治疗IBD 的临床前研究

    根据疾病程度,IBD患畜需要特定饮食、药物治疗甚至手术,经典的一线药物包括非甾体和甾体抗炎药如美沙拉嗪和布地奈德,这些药物因其不良反应导致其使用具有时间限制; 生物制剂是第二治疗方案,如抗TNF-α抗体(英夫利昔单抗);当IBD 病情较严重时则需要手术切除炎症肠片段;当上述治疗方法无法缓解疾病症状时则使用CAM 疗法,目前,一些基于动物实验的临床前研究报告证实了中药治疗IBD 的有效性[85-92]。

    (1)健脾精粹

    中兽医学讲脾有“五脏之母”,“后天之本”之称。脾主运化即运化水谷精微和运化水湿。主肌肉四肢,稳固中焦,脾主统血,开窍于口,其华在唇,在液为涎。脾的经脉络于胃,与胃相表里。

    健脾精粹是纯天然中药提取物,中药组方人参、黄芪、炒白术、苍术、陈皮、厚朴、云苓、藿香、姜半夏、山楂、麦芽、神曲、鸡内金、甘草等,辅以胡萝卜素、抗坏血酸、叶酸、B族维生素等。具有燥湿健脾,行气和胃,健脾胃、助消化。人参、黄芪、炒白术、苍术相配合,补脾益气,燥湿运脾,为君药;陈皮、厚朴、云苓、藿香等化湿醒脾,理气和胃,协助及强化君药作用,为臣药;山楂、麦芽、神曲、鸡内金行气消积,健胃消食为佐药;甘草甘缓和中,调和诸药,为使药。主要用以消化系统疾病的中西医结合治疗;用于慢性呼吸系统疾病的结合性治疗;用于综合改善幼犬、体弱、消瘦等功能性的营养膏。用于慢性胃肠道疾病的调理;用以增强机体免疫力等。

    (2)云南白药

    在2011 年,云南白药的抗炎活性被确定[85],云南白药以止血化瘀著称,可用于治疗体内外出血及并促进创伤愈合,关于云南白药药效的临床前评价的文献并不多,而且关于云南白药的有效成分也不明确,研究表明云南白药可有效改善DSS 和TNBS 诱导的小鼠结肠炎症状,其机制在于免疫抑制并促进创伤愈合,同时云南白药可明显降低两种模型结肠及血清中的炎性细胞因子TNF-α、IL-12、IFN-γ及IL-17的含量,并抑制T、B 淋巴细胞增殖,其作用强于一线常用抗IBD药物6-巯嘌呤(6-MP) 及5-氨基水杨酸(5-ASA) ,而对结肠无细胞毒性[85]。

    (3)蟛蜞菊( Wedelia chinensis)

    蟛蜞菊传统应用具有止咳、解热、抗炎及肝?;ぷ饔?,而最新研究表明蟛蜞菊对DSS诱导的小鼠结肠炎模型表现出很好的抗炎活性[86],在其各种提取物中,水提取物的抗炎活性最强,蟛蜞菊可明显减轻动物模型结肠炎的症状,如腹泻、直肠出血及消瘦等,减轻炎

    症导致的结肠萎缩及组织病理学损伤,蟛蜞菊水提取物发挥抗炎活性的机制在于对T 细胞的免疫抑制活性,对鼠结肠炎模型细胞因子TNF-α、IL-4、IFN-γ、IL-17、TGF-β及IL-12等的水平影响研究发现,紫苑可以抑制DSS诱导的结肠炎小鼠Th1和Th17免疫反应,而对Th2无影响,而且高剂量(1000mg/kg) 给药对小鼠无毒性反应。

    (4)肠泰胶囊

    肠泰胶囊是一种传统中药复方制剂,其药理作用表现为止痛、抗菌、抗炎及抗腹泻。在肠泰对TNBS诱导的大鼠慢性结肠炎模型治疗研究中发现[87],其在减轻结肠炎症状方面明显优于阳性药物地塞米松,但需说明的是肠泰胶囊的用药剂量是远高于地塞米松的,肠泰胶囊可剂量依赖性地降低粒细胞、巨噬细胞及单核细胞的活力,同时降低髓过氧化物酶( MPO) 活性并减轻结肠黏膜组织溃疡的形成,因而肠泰胶囊治疗结肠炎的机制是免疫抑制作用。此外,肠泰胶囊可缓解结肠炎动物模型的消瘦及腹泻。

    (5)猪苓

    几千年来,蘑菇一直被视为中药食疗的有用资源,如南亚应用猪苓治疗疼痛及炎症,研究显示猪苓具有多种较强的生物活性如抗肿瘤、抗诱变、抗高血压、抗糖尿病及抗氧化等[88-90]。灌胃给药猪苓水提取物1g/kg 可使结肠炎动物模型消瘦、结肠溃疡及组织TNF-α水平恢复正常,其作用相当与0.1g/kg 给药剂量的5-ASA[90];猪苓水提取物能够降低MPO活性,表明其可减少嗜中性粒细胞流入结肠组织。此外,体外IBD模型研究表明,猪苓水提取物可很好地抑制TNF-α诱导的U937人缘单核细胞对HT-29细胞的黏附,其作用与抑制MCP-1、IL-8及IBD相关细胞因子表达及降低NF-κB 的转录活性有关。因此,猪苓水提取物改善结肠炎的机制在于通过NF-κB信号通路抑制TNF-α产物,从而降低促炎趋化因子的表达。

    (6)中药灌肠剂

    中药灌肠剂也是传统治疗肠道疾病紊乱的常用方法,灌肠剂治疗结肠黏液蛋白免疫法诱导的溃疡性结肠炎的评价研究中[91],给药21天后,结肠炎小鼠炎症活性指标明显降低,动物体重增加,结肠组织的病理变化及炎症反应趋于正常,其作用优于柳氮磺吡啶治疗组。中药灌肠剂治疗炎性肠病可使炎症细胞因子IL-6、TNF-α 及IFN-γ的表达减少。因而,目前认为中药灌肠剂治疗炎性肠病的机制与调节结肠黏膜的免疫反应及抑制巨噬细胞、单核细胞及粒细胞活性有关[92]。

    2.3.5.2中药治疗IBD的临床研究

    尽管一些研究者们认为按照中医理论并通过随机对照试验来表征中药的治疗作用并不可靠,但仍有几种中药产品通过动物实验研究并用于临床治疗IBD,如锡类散、溃结清、穿心莲( Andrographis paniculata) 及雷公藤( Tripterygium wilfordii Hook.f.) 等。

    (1)锡类散

    对锡类散的抗炎作用的人医临床评价研究中[93],采用双盲随机对照试验,35名轻中度溃疡性直肠炎患者参与试验,结果发现通过锡类散治疗,患者临床症状、内窥镜检查结果及组织学评分均明显改善。另有研究表明锡类散对30例顽固溃疡性直肠炎亦有明显的缓解作用,180天内复发率明显降低,其作用明显优于美沙拉秦及皮质甾醇[94]。

    (2)溃结清

    是一种用于治疗人溃疡性结肠炎的灌肠剂,以每天给药4次治疗95例溃疡性结肠炎患者,治疗20 天后,溃结清总有效率高达95%,优于常规抗IBD 药物柳氮磺胺吡啶、口服泼尼松龙及泼尼松灌肠剂[95],暂无文献证明应用于宠物犬是否有效。

    (3)穿心莲( Andrographis paniculata)

    穿心莲是一生长在亚洲的植物,在东南亚以种植为主,传统用于治疗病毒感染,在中国、印度及一些其他国家已有1000多年的药用历史,动物体内外实验研究表明穿心莲提取物可抑制氧自由基形成,并具有抗炎活性,主要活性成分为穿心莲内酯,其可通过抑制NF-κB活性而发挥免疫抑制作用[96,97]。人医临床应用穿心莲提取物治疗224例溃疡性结肠炎8周,发现其对轻中度溃疡的疗效与美沙拉嗪相当[98,99],因而,穿心莲有望成为美沙拉嗪的良好替代药物。

    (4)雷公藤

    抗炎活性的中药在治疗肠道克隆病(CD)方面亦有研究,如免疫抗炎药物雷公藤,临床前研究表明雷公藤提取物能够抑制巨噬细胞、淋巴细胞、滑液纤维细胞及软骨细胞中促炎细胞因子、黏附分子及间质金属蛋白酶的表达[100]。T2是雷公藤提取物的主要成分,人医临床研究表明T2丸剂治疗12周后,可明显减轻CD患者症状,治疗8周后克隆病指数评分迅速下降,治疗10周达最低,而且,在治疗初期,患者血浆C反应蛋白(CRP)及促炎细胞因子TNF-α和IL-1β明显下降[101]。雷公藤提取物还能够预防CD术后复发,其疗效至少与美沙拉嗪相当。

    2.3.5.3中药治疗IBD的展望

    肠道疾病的传统治疗方法通常仅限于针对其症状,而药物的使用通常导致严重的不良反应,近年来,中药治疗炎性肠病(IBD) 越来越受到患者欢迎,通过仔细分析实验及临床试验报告数据不难得出结论,中药治疗炎性肠道疾病极具开发前景,临床用药中可在一定程度上替代常规的治疗方法。然而,目前尚缺乏足够的临床试验数据来评价中药治疗IBD 的有效性。尽管已有少数中药产品已具备了相当的实验与临床研究数据,但其在作为药物安全和有效方面所应具备的科学证据是不够的,而且甚至一些研究中还产生了相互矛盾的结果,因而,有必要对中药的治疗方法进行深入研究以确保中药治疗肠道紊乱疾病的安全有效。

    2.3.6 IBD的营养治疗

    2.3.6.1肠内营养与肠外营养

    肠内营养与肠外营养相比,其特点是能保持肠黏膜结构与功能的完整性,防止单纯肠外营养可能发生的肠道黏膜萎缩,从而有利于保持与改善肠黏膜屏障与免疫功能,保持肠道菌群正常分布与平衡,促进患犬肠道功能以及全身营养状态的恢复,其更符合生理、安全有效及经济等优点。欧洲肠外肠内营养学会肠内营养指南推荐,人类IBD患者具有营养不良的风险,需要通过营养筛查确定患者是否按照营养护理计划接受正规的营养评估,对需要给予营养支持治疗的患者应采用肠内营养。此外,最近的研究显示在标准肠内营养的基础上加入免疫增强药或某种营养素,包括谷氨酰胺、精氨酸、ω-3脂肪酸(或鱼油)和核苷酸等达到药理学剂量,可起到调节免疫的效果[102]。

    2.3.6.2微生态制剂

    肠黏膜是机体与外界接触的一道天然屏障,肠道内固有菌群是肠黏膜屏障的重要组成

    部分,它可有效地保障机体免受外来细菌的侵袭。正常情况下,进入机体的致病菌受到肠道内原生菌利用营养物质的竞争,无法定植和生长,迅速随大便排出体外,因此,体内可以保持相当长时间的菌群稳定。反之,当机体肠道菌群内环境改变时,就会出现菌群失调甚至黏膜屏障的破坏[103]。而对于IBD 患犬,可在肠内营养支持治疗的基础上,增加微生态制剂来增强营养支持的效果。使两者更好地发挥治疗作用,以保持肠黏膜屏障的完整性。

    许多研究认为,益生菌治疗IBD的可能机制是: 通过与致病菌竞争结合肠上皮细胞(占位?;? ;调解黏膜免疫功能,增加抗炎因子,如IL-10分泌,降低促炎因子,如TNF-α分泌;分泌抗菌物质,降低肠道pH,抑制致病菌生长;产生短链脂肪酸,增强黏膜屏障;诱导T 细胞凋亡。但是,并不是所有益生菌均有这些作用,应合理选择益生菌的种属、剂量、疗程以及与益生元的联合使用,才能达到预期治疗或预防效果[104]。研究表明,益生菌可降低UC复发率,缓解UC及预防CD复发。治疗过程中,需要关注的是益生菌的种类及其剂量。  

    3.小结

    炎性肠病的病因及发病机制复杂,涉及到免疫学、遗传学、内分泌学、环境因素等多方面的问题,这些领域的研究成果为更早地诊断和治疗炎性肠病提供了新方法和新思路。对炎性肠病发病过程中肠道黏膜免疫基础和分子网络调控的研究,将为炎性肠病的防治提供理论依据。对炎性肠病相关基因的研究,又可为炎性肠病治疗提供更多的基因治疗靶点。

    IBD 的药物治疗既要关注传统药物治疗策略,也要了解对于IBD 发病机制研究的新动态。在制定治疗方案时,应结合患犬病情及可选择的药物综合分析评估,从而设计出个体化的处置计划。近年来,随着对IBD发病机制研究所取得的进展,治疗IBD的药物,尤其是一些新的生物制剂陆续上市,也使得其治疗方案有了更多的选择。当然,优化治疗方案,合理选择治疗药物,需要在临床治疗中不断总结经验,尚需积累更多的循证医学证据。随着对炎性肠病研究的深入,我们必将全面地认识这一疾病,发现更多、更有效的药物,最终战胜这一顽症。

    参考文献

    [1] Abraham C,Cho JH.Inflammatory bowel disease[J].NEngl J Med,2009,361(21):2066-2078.

    [2] Cho JH,Weaver CT.The genetics of inflammatory bowel disease[J].Gastroenterology, 2007, 133(4):1327-1339.

    [3] Weinstock JV.Helminths and mucosal immune modulation[J].Ann N Y Acad Sci,2006,1072: 356-364.

    [4] Frank DN,St Amand AL,Feldman RA,et al.Molecularphylogenetic characterization of microbial community imbalances in human inflammatory bowel diseases[J].Proc Natl Acad Sci

    U S A,2007,104(34):13780-13785.

    [5] Turner JR.Molecular basis of epithelial barrier regulation:from basic mechanisms to clinical application [J].Am J Pathol,2006,169(6):1901-1909.

    [6] McVay LD,Keilbaugh SA,Wong TM,et al.Absence of bacterially induced RELMbeta reduces injury in the dextran sodium sulfate model of colitis[J].J Clin Invest,2006,116(11):2914-2923.

    [7] Habtezion A,Toivola DM,Butcher EC,et al.Keratin-8-deficient mice develop chronic spontaneous Th2colitis amenable to antibiotic treatment[J].J Cell Sci,2005,118(Pt 9):1971-1980.

    [8] Kaser A,Lee AH,Franke A,et al.XBP1links ER stress to intestinal inflammation and confers genetic risk for human inflammatory bowel disease[J].Cell,2008,134(5):743-756.

    [9] Kabashima K,Saji T,Murata T,et al.The prostaglandin receptor EP4suppresses colitis,mucosal damage and CD4cell activation in the gut[J].J Clin Invest,2002,109(7):883-893.

    [10] Libioulle C,Louis E,Hansoul S,et al.Novel Crohn disease locus identified by genome-wide association maps to a gene desert on 5p13.1and modulates expression of PTGER4[J].PLoS Genet,2007,3(4):e58.

    参考文献部分略

    本文作者

    刘淳

    北京芭比堂朝阳北路分院执业兽医师,北京农学院中兽医硕士,多次参加国内..
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